在尿毒症期，除上述水、电解质、酸碱平衡紊乱、贫血、出血倾向、高血压等进一步加重外，还可出现各器官系统功能障碍以及物质代谢障碍所引起的临床表现，兹分述如下。
神经系统的症状是尿毒症的主要症状。在尿毒症早期，患者往往有头昏、头痛、乏力、理解力及记忆力减退等症状。随着病情的加重可出现烦躁不安、肌肉颤动、抽搐；最后可发展到表情淡漠、嗜睡和昏迷。这些症状的发生与下列因素有关：①某些毒性物质的蓄积可能引起神经细胞变性；②电解质和酸碱平衡紊乱；③肾性高血压所致的脑血管痉挛，缺氧和毛细血管通透性增高，可引起脑神经细胞变性和脑水肿。
尿毒症患者消化系统的最早症状是食欲不振或消化不良；病情加重时可出现厌食，恶心、或腹泻。这些症状的发生可能与肠道内细菌的尿素酶将尿素分解为氨，氨剌激胃肠道粘膜引起炎症和多发性表浅性小溃疡等有关。患者常并发胃肠道出血。此外恶心、也与中枢神经系统的功能障碍有关。
慢性肾功能衰竭者由于肾性高血压、酸中毒、高钾血症、钠水潴留、贫血及毒性物质等的作用，可发生心力衰竭，心律失常和心肌受损等。由于尿素（可能还有尿酸）的剌激作用，还可发生无菌性心包炎，患者有心前区疼痛；体检时闻及心包摩擦音。严重时心包腔中有纤维素及血性渗出物出现。
酸中毒时患者呼吸慢而深，严重时可见到酸中毒的特殊性Kussmaul呼吸。患者呼出的气休有尿味，这是由于细菌分解睡液中的尿素形成氨的缘故。严重患者可出现肺水肿，纤维素性胸膜炎或肺钙化等病变，肺水肿与心力衰竭、低蛋白血症、钠水潴留等因素的作用有关。纤维素性胸膜炎是尿素剌激引起的炎症；肺钙化是磷酸钙在肺组织内沉积所致。
皮肤瘙痒是尿毒症患者常见的症状，可能是毒性产物对皮肤感受器的剌激引起的；有人则认为与继发性甲状旁腺功能亢进有关，因为切除甲状旁腺后，能立即解除这一痛苦的症状。此外，患者皮肤干燥、脱屑并呈黄褐色。皮肤颜色的改变，以前认为是尿色素增多之故，但用吸收分光光度计检查，证明皮肤色素主要为黑色素。在皮肤部位，轻微挫伤即可引起皮肤淤斑。由于汗液中含有较高浓度的尿素，因此在汗腺开口处有尿素的白色结晶，称为尿素霜。
1．糖耐量降低 尿毒症患者对糖的耐量降低，其葡萄糖耐量曲线与轻度糖尿病患者相似，但这种变化对外源性胰岛素不。造成糖耐量降低的机制可能为：①胰岛素分泌减少；②尿毒症时由于生长激素的分泌基础水平增高，故拮抗胰岛素的作用加强；③胰岛素与靶细胞受体结合障碍，使胰岛素的作用有所减弱；④有关肝糖原合成酶的活性降低而致肝糖原合成障碍。目前认为引起上述变化的主要原因可能是尿素、肌酐和中量毒物等的毒性作用。
2．负氮平衡 负氮平衡可造成病人消瘦、恶病质和低白蛋白血症。低白蛋白血症是引起肾性水肿的重要原因之一。引起负氮平衡的因素有：①病人摄入蛋白质受或因厌食、恶心和而致蛋白质摄入减少；②某些物质如甲基胍可使组织蛋白分解代谢加强；③合