《蒙娜丽莎》的微笑背后究竟隐藏着多少秘密，一直是无数学者的争论的焦点，当然其中不乏医学专家。近年来，有研究这幅名作的风湿病专家和内分泌学家认为，这个神秘女人由于脂质紊乱和心脏病遭受了皮肤损伤和肿胀的困扰。而据《每日邮报》报道，一项新的研究表明，她的这些特征很可能来自于甲状腺功能减退症，即甲减。
在这份发表于《梅奥诊所学报》的研究中，布里格姆妇女医院心血管中心医学主任Mandeep R. Mehra博士介绍，在过去的研究中，有专家认为这位佛罗伦萨的贵妇Lisa Gherardini（被认为是蒙娜丽莎的模特）左上睑内侧的皮损可能是黄色瘤，而右手背左侧的肿胀可能是皮下脂肪瘤，因此这很可能是血脂紊乱以及随之而来的缺血性心脏病的表现。但在Mehra看来，Gherardini最终活了63年，不太会是心脏病，考虑到16世纪的医学水平，动脉粥样硬化以及其引起的心脏病会让人更早死亡。她分析，这位模特很可能患有甲状腺功能减退症，由此导致甲状腺激素分泌不足会引起一系列症状：
皮肤泛黄，由于甲状腺功能减退，胡萝卜素向维生素A肝脏转化功能受损，血清胡萝卜素在角质层沉积出现黄色。
Mehra分析，Gherardini做这幅名画的模特前最后一次怀孕可能导致了围产期甲状腺炎，或者是怀孕后的甲状腺炎。这种早期甲状腺炎最终会进入甲状腺功能减退的慢性阶段。还有一点，这个时期的意大利饮食以谷物、根菜和豆类为基础，肉类很少，海鲜很不常见，因此饮食中缺乏碘，这可以导致甲状腺肿——1999年一份意大利基于帕帕诺人口的研究发现，意大利南部人口中成年人甲状腺肿患病率高达59.8%，就算是现在也是农业人口的常见病，可想当年可能患病率更高。
当然不可否认的是，Gherardini的毛发脱落很可能是当时的风俗，在一些其他的文艺复兴作品也有描述，因此可能是她有意做的；画作中的皮肤发黄可能是清漆颜料随着时间的推移发生的变色，而不是皮肤本身的黄；若有若无的微笑也可能是达芬奇使用了一种新的画法的尝试。——不论如何，也许正是疾病的带来的不完美的诱惑赋予了这部杰作神秘的现实和魅力。
有趣的是，关于名画中的疾病还有不少研究，比如，梅奥诊所的神经学、儿科学和医学遗传学教授Patterson博士在名画《克里斯蒂娜的世界》也发现了一种神秘疾病。这是美国历史上最著名的画作之一，描绘了一名年轻的女子在一个风和日丽的夏日在田野中凝视一间农舍。不幸的是，画中的女子原型Christina Olson患有一种缓慢剥夺她行走能力并最终剥夺她使用双手能力的神秘的疾病。度过艰苦的一生后的她在74岁时去世，并且疾病从来没有得到诊断。
过去认为Olson患有的是小儿麻痹症，但1893年时美国并没有大范围脊髓灰质炎病毒爆发。经过一系列分析，Patterson判断她罹患的是进行性神经性肌萎缩症，这是一组影响周围神经并能导致运动系统严重问题的遗传疾病，缓慢剥夺患者行走能力并最终剥夺她使用双手能力——“我认为她的病例最适合这种疾病的形象。”Patterson说。