上一篇中，菠萝已经为大家介绍过，国家医疗保障局于8月17日发布了《关于发布2018年抗癌药医保准入专项谈判药品范围的通告》，确认12家企业的18个品种纳入2018年抗癌药医保准入专项谈判范围。
今天是本系列第二篇，其中一些新药菠萝曾专门写过，想了解详情可以点击每段介绍后的“延伸阅读”。
作为二代Bcr-Abl靶向药物，属于大名鼎鼎的伊马替尼（格列卫）的升级版，没错，就是电影《我不是药神》里面的那个药。格列卫对携带Bcr-Abl融合突变的慢粒白血病整体效果很好，但有一些患者会因为基因出现新突变而耐药，还有一些患者对格列卫不耐受，因而还需要新药。
科学家根据格列卫的弱点进行了改进，从而生产出了尼洛替尼。在临床前试验中，它抑制靶点的能力比格列卫强10倍以上，而且33种导致格列卫的耐药新突变中，尼洛替尼对32种依然有效。
临床试验也证明了这一点，2006年发表的《新英格兰医学杂志》上，尼洛替尼确实成功帮助缓解了很多对格列卫耐药的患者。
因此，它2007年就被FDA批准上市，是目前治疗对一线治疗（包括格列卫）已经耐药或不耐受的慢粒白血病患者的主要选择。
培门冬酶是左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）的升级版。左旋门冬酰胺酶来自大自然，它的抗癌效果已经被发现了60年，主要用于治疗儿童和成人急淋白血病，这类白血病在青少年和儿童中发病率较高，占15岁以下儿童白血病的 70%以上 。
其作用机理简单而言是“饿死癌细胞”。急淋白血病细胞快速生长中需要门冬酰胺来合成蛋白质，但它自己不能合成门冬酰胺，主要依赖从血浆中获取。而左旋门冬酰胺酶是细菌中提取的一种酶，专门降解门冬酰胺。因此，对患者使用左旋门冬酰胺酶，可以显著降低血浆中的门冬酰胺浓度，白血病细胞无法获得足够营养，因此就“饿死了”。
但天然的左旋门冬酰胺酶有一些不太理想地方。比如，由于它是来自大肠杆菌的一种蛋白，对身体而言是外来物，很可能引起过敏类免疫反应，带来副作用或失去疗效。同时它在血浆中半衰期短，不久就没了，因此需要多次反复给药，患者在医院时间长，不太方便。为了降低免疫原性，延长半衰期，药厂对左旋门冬酰胺酶做了化学修饰，因而产生了培门冬酶（PEG-Asp）。
最近有研究者整理汇总了历史上使用培门冬酶的几十个临床试验数据，结果也证明了它的有效性。整体而言，标危急淋白血病患者使用含培门冬酶的化疗组合，5年总生存率高达97.4%，高危患者也有85.5%。这些数据都优于使用天然左旋门冬酰胺酶的情况。
我们都知道，肿瘤细胞是生长很快的，这过程需要大量的养料，包括氧气，葡萄糖，蛋白质等等。养料哪里来呢？和身体其它器官一样，主要来自血液循环。因此，伴随着肿瘤生长，就必须不断有新的血管生成，才能把氧气，养料等必备资源源源不断地输送到肿瘤组织。舒尼替尼和培唑帕尼这样的抗血管生成靶向药，能抑制新血管生成，从而控制肿瘤生长。由于肾癌对新血管特别依赖，目前舒尼替尼和培唑帕尼主要战场就是肾癌治疗。
舒尼替尼优先上市。2007年发表在《新英格兰医学杂志》上的国际3期临床试验结果显示，舒尼替尼的中位无进展生存期是11个月，而当时的标准疗法干扰素只有5个月。目前，舒尼替尼是国内外指南一致推荐的晚期肾癌一线治疗用药。
培唑帕尼来得晚一点，但同样效果显著，数据同样发表在《新英格兰医学杂志》上。它完胜干扰素，生存期和舒尼替尼不相上下，同时还展示了一些特别的优势，比如疲乏、手足综合征和血小板减少等副作用更少。这让它可以连续口服给药，中间无需停药，因而让用药更加便捷，患者依从性更高。
瑞戈非尼在美国被批准用于治疗结直肠癌（2012年），胃肠间质瘤（2013年）和肝癌（2017年）。
作为新一代多靶点抑制剂，它抑制的靶点功能非常广，能同时调节多个重要的肿瘤功能，包括新血管生成（靶点为VEGFR，TIE2等），肿瘤生长（靶点为KIT，BRAF等），肿瘤微环境维持（靶点为PDGFR，FGFR等）。
和单靶点药物比起来，这类多靶点药物通常受益患者人群更广，比如这个药在结直肠癌，胃肠间质瘤和肝癌中都展现出了不错效果，但一般副作用也会更强，临床使用的时候需要留意。
晚期结直肠癌的治疗一直选择不多，除了化疗，就是抗血管生成药物（比如贝伐单抗），EGFR野生型患者还可以选择对应的抗体药物（比如西妥昔单抗）。2013年《柳叶刀》报道了瑞戈非尼的3期临床试验结果，显示对标准疗法耐药的患者，接受瑞戈非尼后，延长了中位总生存期（6.4个月 vs 5个月）。这是少见的能延长耐药结直肠癌患者生存时间的药物。
2017年，瑞戈非尼在肝癌中也取得了好消息。索拉非尼是肝癌的一线用药，但患者一段时间后通常都会耐药，这个时候治疗就很难了。大家虽然一直在尝试各种药物，但从来没有在大规模临床试验中成功的。直到2017年，瑞戈非尼成了历史上第一个被证明能延长索拉非尼耐药患者生命的药物，也成了10多年来第一个获批的肝癌新药。它的3期临床试验也发表在《柳叶刀》上，中位生存期，瑞戈非尼组是10.6个月，而对照安慰剂组是7.8个月。
塞瑞替尼最近刚刚在中国获批上市！这个药和我关系很近，不仅前老板李南欣博士是主要参与者，更重要的，这是我的好友Tom Marsilje博士亲自合成的药物。
塞瑞替尼在中国上市是用于二线治疗，针对的是使用一代靶向药物克唑替尼后出现进展或不耐受的患者。克唑替尼于2013年在中国上市，效果很好，对75%左右ALK 突变肺癌患者有效。但它也面临耐药性问题，患者通常使用1年左右就会出现。
二代ALK靶向药塞瑞替尼应运而生！塞瑞替尼对ALK的抑制能力比一代药物克唑替尼强很多，大约是20倍。加上塞瑞替尼能抑制新的ALK耐药突变肿瘤细胞，因此它能逆转耐药。
2014年发表的《新英格兰医学杂志》论文显示，塞瑞替尼能让56%的耐药患者肿瘤再次显著缩小。
值得一提的是，塞瑞替尼能穿过血脑屏障，能显著缓解脑转症状。对克唑替尼耐药的脑转移患者中，使用塞瑞替尼后，脑转移病灶的控制率达到65.3%！