“以毒攻毒”的活性微针治疗真菌感染赵远锦团队微针治疗新进展？真菌感染由念珠菌、皮肤癣菌、曲霉、毛霉等多种真菌引起，可侵入人体的各种组织、器官和植入器械，真菌对人类健康的影响呈螺旋上升趋势，全球死亡率现已超过疟疾或乳腺癌。为了消除真菌感染，人们开发了许多策略，如局部乳膏、口服抗真菌药物、栓剂甚至手术治疗。其中，唑类抗真菌药物是应用最广泛的的一线治疗策略。然而，由于真菌具有高度可塑性的基因组和快速繁殖能力，能够变异并迅速产生对化学物质的抗性，抗真菌药物对真菌病原体的控制时间短。此外，抗真菌药物还可能引起肝毒性、胃肠功能障碍、药疹和过敏反应等诸多药物不良反应。此外，虽然大多数抗真菌药物本质上是亲脂性的，但由于其分子质量高，穿透性差，进而导致皮肤组织中浓度低，导致感染复发和频繁给药。因此，有效的抗真菌治疗可以阻碍耐药性，减少副作用并且加强渗透仍然备受期待。
最近，受微生物之间的自然竞争规律的启发，赵远锦教授团队提出一种新型的包裹功能化细菌的活性微针用于真菌感染的治疗，如图1所示。在自然界中，优势细菌能够有效地击退、阻挡和干扰其他微生物的繁殖，并通过快速、大规模的繁殖和定植来抢占生存空间。同时，分泌大量的抗菌肽，以提升竞争力。因此，这些有益菌被观察到具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗肿瘤等。然而，由于无法控制的细菌并发症、内在的细菌毒性、有限的药物产量和其他疗法的禁忌，活细菌疗法往往效果不理想。此外，如何将细菌定殖到靶向部位并保护其不受免疫系统的影响，以确保疗效是个挑战。因此，活菌仍然缺乏有效的剂型，很少用于实际的临床治疗中。
本研究中，制备多孔、便捷、无痛的水凝胶微针，实现活细菌包埋和真菌感染治疗，如图2所示。由此产生的多孔微针可将被包裹的活菌从宿主免疫系统中分离和保护，并持续从皮肤中获取营养，维持细菌活性。
一种革兰氏阳性细菌（枯草芽孢杆菌）被选择包裹在微针内，这种细菌属于人类皮肤的常规定殖菌，并且广泛用于食品工业生产和益生菌口服胶囊中,安全可靠。并且，能够分泌多种潜在的抗真菌的活性物质，如脂肽，直接破坏真菌细胞壁从而杀死真菌。体外研究表明，细菌可以被固定在微针中而不入侵外界，同时仍表现出良好的抗真菌能力，如图3所示。
随后，研究团队构建小鼠真菌感染模型，对这种活菌微针的治疗效果进行了证明。小鼠免疫抑制后，表皮刮伤并涂抹白色念珠菌建立真菌感染模型。然后随机分为空白对照组、空微针组、活菌微针组以及酮康唑组。结果显示，对照及空微针组组织内含大量真菌的菌丝，且形成厚厚的痂，经过活菌微针治疗后，组织内未见菌丝且皮疹愈合良好，治疗效果与酮康唑相当。
此外，由于微针制备灵活，可根据真菌感染的深度调整其高度，增强抗真菌药物对靶向治疗部位的渗透。另外，应用后可将微针连同包裹的细菌一同去除，避免残留细菌的不良影响，从而将副作用控制到最低限度，特别是后续细菌感染的发生。这些特点使LMNs在实际的真菌感染治疗中具有重要价值，在各种疾病的治疗中具有广阔的应用前景。
赵远锦，南京大学医学院教授，博士生导师。他的研究兴趣包括微针、仿生材料、微流控、器官芯片等。作为通讯作者在Science Robotics、Science Advances、Nature Protocol、PNAS、Advanced Materials等国际知名期刊发表研究性论文240余篇，总引用量超过8800次，申请专利120余项。因其杰出工作，获得中国化学学会青年化学家奖、国家自然科学基金国家青年学者、英国皇家化学学会成员（fellow）等。