狐大医·WHY 听说北京开始预约带状疱疹疫苗了？打不打！或许是为了避免极度痛苦的带状疱疹，地球人被迫研发出了带状疱疹疫苗。世界上首个带状疱疹疫苗是MSD的Zostavax，第二个带状疱疹疫苗是GSK的Shingrix，目前尚无其他更多。
得过带状疱疹的人都知道，带状疱疹病毒感染引发的中老年人后遗神经痛是世界级疼痛难题，据公开数据显示，我国每年有近300万成年人受带状疱疹影响，另外一组数据显示，我国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例约156万。
带状疱疹（shingles）是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染引起，典型表现为皮疹。由于病毒具有亲神经性，感染后可长期潜伏于人体神经系统，当免疫力降低时，病毒可再次生长繁殖，并沿神经纤维移至皮肤，使受侵犯的神经和皮肤产生强烈的炎症。皮疹由集簇性的疱疹组成，并伴有疼痛；年龄愈大，神经痛愈重。
该病好发于成人，发病率随年龄增大而呈显著上升，并发症包括结疤、视力并发症、继发性感染、神经麻痹和PHN。有数据表明，超过90%的成年人存在带状疱疹风险，50岁以上人群感染带状疱疹风险急剧升高。我国多年尚无带状疱疹疫苗上市应用，研发有效的疫苗具有迫切的临床需求。
美国第一款带状疱疹疫苗的研发思路是把病毒量加大，这款疫苗风靡一时。大家看到，病毒大剂量用在年轻人身上，年轻人免疫记忆强，效果是可以，当时数据说可以达到百分之六七十，对老人而言，也有免疫加强作用，但对老人免疫力的维持和保护这块效率也是平均百分之六七十。
研究人员就想，有没有其他办法改一下疫苗的工艺，让保护效果更好呢？我们知道，疫苗其实是利用人体的免疫功能主动激活防御机制。一般来说，生过疾病以后，就不会再生第二次，就是因为我们机体产生了抵抗力，或者说人的免疫系统被激活以后，对下一次感染有防御能力了。当然，不是所有的传染病都这样，流感就不是。疫苗是模仿自然感染的过程，一般来说疫苗里面会有抗原，抗原就是一个“靶子”。如果仅仅用抗原去免疫，效果有时候没有想象得那么好，加一些免疫激活剂或增强剂，也就是佐剂，可以大大增强它的免疫反应能力，再次感染疾病的时候，就会有足够的防护力清除病毒或者细菌。
基于此，第二款疫苗的研发人员就彻底改了一下工艺，他们用了免疫增强剂加蛋白，后来发现和预判相符，这个工艺做出来的疫苗保护效果能达到百分之九十甚至以上，50岁以上、80岁以上保护率也在百分之九十以上，四年临床观察保护率也比较高。
这个数据一出来，美国市场就发生了“喜新厌旧”的情况，美国FDA下面有个美国免疫实施咨询委员会(ACIP)，他们后来给医生们的建议就发生了改变，他们觉得新研发的疫苗持续时间更久，更建议使用。在全球的一项三万人的大规模试验中，亚洲人群的保护效率分析亚组数据显示，保护效率和欧美人群也是相一致的。
一款疫苗的好与不好？是大家说好就是真的好吗？非也！首先，我们要验证一款疫苗的安全性。GSK疫苗医学部负责人唐海文和笔者聊到这个问题时如是说，疫苗和药物最大的区别，一个是治疗，一个是预防。国外有一句话叫，在研发疫苗的时候，不要做任何伤害人体的事情。
唐海文认为，疫苗的安全性主要由临床前的动物实验和临床的人体试验研究决定，因此与安全性、有效性相关的动物实验等要按照相关法规和技术要求全部完成，其中包括急性毒性实验、重复毒性实验、免疫原性实验以及动物攻毒保护试验，这些实验都必须达到规定要求，才能够获批进入临床试验。目的是为了充分保证临床试验中受试者的安全。
如果你打了疫苗后，有非常严重的不良反应，是不能接受的。如果是药物，对副反应不良反应耐受性更高，对疫苗来说，必须是安全的。短暂的局部部位的红肿痛，胃口不好发烧等，在疫苗安全性评估上还可以被接受。
唐海文介绍，疫苗的研发与药物类似，也要采用科学严谨分阶段的临床研究，例如在三期研究阶段多采用随机双盲的方法用各种指标考察疫苗的有效性和安全性。一般可以把试验的人群随机分为两组，在同一时间段里给予试验疫苗或安慰剂。经过一段时间后再来比较两组人群的疾病发生率，这样通过比较，我们就可以得到疫苗预防疾病的能力，也就是所谓的保护效力。同时，因为疫苗用于普通人群的疾病预防，因此当采用效力指标考察时，研究对象的规模会更庞大和多样，针对安全性的要求也更高。
照说，通常活疫苗在效果上很可能优于非活疫苗。Shingrix的疫苗成分是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞来生产的病毒糖蛋白，这和CHO细胞生产的重组乙肝疫苗非常相似。这样做的好处是产量大，纯度高，不含有病毒全尸（不能称为灭活疫苗），不良反应会更小。
目前数据看，Shingrix作为一款非活疫苗，其效果也是惊艳的，业内人士分析，这或许归功于Shingrix使用的创新佐剂——AS01佐剂。Shingrix包装盒内有一支含液体的注射器和一个含粉末的玻璃瓶。这支注射器里的液体，就是含有AS01佐剂的液体。
佐剂是什么？是疫苗的“佐料”“伴侣”“催化剂”吗？唐海文给我们科普说，在一些疫苗中使用佐剂能增强疫苗的免疫应答，产生比单独使用抗原疫苗更强、更持久的免疫应答。传统佐剂在疫苗的应用已超过80年。在一些疫苗中使用佐剂能增强免疫应答，从而产生比单独使用疫苗更强、更持久的免疫力。在发生疾病大流行的情况下，使用佐剂尤其重要，它可以减少每剂疫苗所需的抗原量，从而能生产更多剂量的疫苗并提供给更多的人。
虽然在安全性方面Shingrix表现理想，但它并没有逃脱非活疫苗比活疫苗需要接种更多剂的宿命。Zostavax是一种减毒活疫苗，于2006年5月获批成为全球首个VZV疫苗，接种程序为1剂/人；Shingrix是一种重组亚单位疫苗，于2017年10月获批上市，接种程序为2剂/人，且间隔大于等于两个月。
好在，Shingrix用它更多的“武艺”来征服受众，比如接种年龄段目前并没有上限建议，年龄越大越推荐保护。对于已经得过带状疱疹的老人，也是可以再接种的。对于以往已经在美国注射过其他带状疱疹疫苗的老人，也是可以再接种的。很明显，第二款带状疱疹疫苗已经青出于蓝，但是否还有第三款，第四款？相信哪里有市场，哪里就有更多努力，我们拭目以待。
1. 宁桂军, 殷大鹏. 世界卫生组织关于水痘和带状疱疹疫苗的立场文件(2014年6月). 中国疫苗和免疫, 2014(6):562-567.
2. 中国医师协会皮肤科医师分会带状疱疹专家共识工作组. 带状疱疹中国专家共识. 中华皮肤科杂志 2018; 51(6):403-8.