新生 免疫联合靶向药物治疗晚期多线耐药肾癌的真实世界探索，肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年增高。约1/3患者初诊时即为局部晚期或远处转移，失去了根治手术的机会。而晚期肾癌则采用以系统性治疗为主的多学科综合治疗。随着对肿瘤发生发展机制的深入认识和探索，目前晚期肾癌的治疗，已从过去十年的靶向治疗时代，进入免疫和靶向药物共存的时代。免疫检查点抑制剂在临床治疗中的应用，给晚期肾癌患者带来了进一步的生存获益，开启了晚期肾细胞癌治疗的新纪元。
患者女性，44岁，2017年11月因“右腰痛1年，加重伴血尿1周”就诊外院，CT提示：右肾上段占位，6.7*5.8cm，内见囊状液性密度影，考虑恶性肿瘤，累及肾周筋膜，伴右肾门及腹膜后淋巴结多发肿大。右肺上下叶小结节（最大0.3cm）。遂于2017年12月5日，在外院行“后腹腔镜下右肾癌根治术”。术后病理：（右肾）病灶大小7.5*5*4cm，考虑乳头状肾细胞癌2型，ISUP分级4级，免疫组化：肿瘤细胞Ckpan、Vimentin弥漫阳性，TFE-3部分阳性，P504S小灶阳性，RCC、CD10、CK7、CAIX阴性；FISH检测：TFE3阳性的肿瘤细胞核内未见红绿分离信号或信号增多，侵及肾周脂肪，免疫组化：RCC、CD10、CK7、CAIX阴性；分期：pT3aNXM0 III期。患者术后3个月（2018年2月）于我院复查。
CT：新增肝内稍低密度影，转移待除；双肺多发结节影，部分结节较前增大（最大0.5cm），转移瘤待排；腹膜后淋巴结增大（图1）。
1. 2018年3月开始舒尼替尼治疗。2018年4月，患者诉腰痛，行MR提示：L2椎体病理性骨折，L1-3椎体异常信号影，考虑转移（图2）。继续舒尼替尼治疗，骨科评估，转诊至放疗科行腰椎病灶SBRT治疗。舒尼替尼治疗三个月后（2018年6月）复查CT：双肺结节缩小，肝病灶缩小，腹膜后淋巴结较前相仿（图3）。舒尼替尼治疗半年后（2018年9月）复查CT：双肺结节稳定，右肾术区及髂腰肌前方软组织影，考虑转移病灶。肝内多发占位，考虑转移瘤，较前增多增大。腹膜后淋巴结较前相仿（图4）。
2.2018年12月复查CT：右肾术区及髂腰肌前方软组织影，较前增大，肝内多发病灶，较前增多增大（图5）。遂调整治疗药物为阿昔替尼，治疗期间腰痛（右侧为甚）逐渐加重，LDH升至282IU/L（2019年2月），ALP升至448IU/L （2019年3月）。
3.2019年3月，患者骨痛、腰痛及右中下腹痛持续加重，伴腹胀、纳差，影像学检查病灶继续进展。2019年3月29日，开始特瑞普利单抗（3mg/kg）+阿昔替尼（5mg bid）治疗三周期，患者腹痛、腰椎疼痛缓解、无再恶心呕吐，精神食欲好。治疗期间，患者出现咽痛、轻度便秘、血压升高的不良反应，血压最高180/100mmHg，降压药可控。2019年5月复查血常规、血生化，血红蛋白由97g/L回升至104g/L（图6），ALP由525IU/L下降至199IU/L、血LDH降至正常、白蛋白由31g/L回升至38g/L（图7），体重增加10kg。影像学检查示，免疫联合治疗后两个月，腹膜后病灶由8.7*5.9cm（2019年3月29日）缩小到4.5*5.8cm（2019年5月27日），肝脏病灶由7.1cm（2019年3月29日）缩小到4.6cm（2019年5月27日），腹膜后淋巴稍肿大（图8），疗效评价PR。
4.免疫联合治疗第四周期（2019年6月15日）， 复查肝功能：ALT 100U/L，AST 78.4U/L。立即予以三联保肝治疗，暂停免疫联合方案，未使用激素并密切监测，1个月后（2019年7月19日），患者肝功能指标降至正常，遂于7月20日开始口服阿昔替尼治疗。
5.2019年8月3日开始，继续阿昔替尼+特瑞普利单抗治疗，特瑞普利单抗改为1到1.5个月为一周期。截止2020年3月，患者无明显骨痛腹胀症状，复查肝功能正常，肿瘤持续缓解，腹膜后及肝脏病灶几乎消失（图9）。
近年来，随着免疫检查点抑制剂在晚期肾癌治疗领域中的应用，系统性治疗对晚期肾癌的疗效因此提升，患者的生存时间进一步得到延长。但以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂单药治疗晚期肾癌的客观缓解率（ORR）仅为20-40%左右，有40%-60%的患者在初始治疗阶段就呈现出对药物的无明显应答，且经过4.6-11.6个月的治疗后，半数以上的患者最终仍会出现耐药及肿瘤进展[1,2]，因此免疫检查点抑制剂用于晚期肾癌的一线治疗，并未体现出较现有靶向药物明显的生存优势。实际上对于免疫治疗有反应的患者，常能获得较好的疗效和较长的生存时间[3]，但目前尚缺乏预测免疫治疗效果的生物标记物，故在治疗前难以筛选免疫治疗获益的人群。
为提升免疫检查点抑制剂的疗效，多种治疗手段与免疫检查点抑制剂联合使用的治疗模式应运而生。评估PD-1单抗Nivolumab联合CTLA-4单抗ipilimumab在晚期肾癌一线疗效的checkmate214研究，证实了双免疫疗法较sunitinib在IMDC评分中危和高危的人群组中有更好的生存获益[4]。2019年公布的两项PD-1/PD-L1联合axitinib的keynote-426[5]和javelin-101[6]研究，则显示了免疫联合靶向药物治疗对于IMDC各危险分层及PD-L1表达水平高或低的晚期肾癌患者，都能得较一线sunitinib更好的ORR和生存时间。因此基于上述临床研究结果，目前国内外指南，均将免疫联合免疫、免疫联合靶向这两种联合治疗的模式作为晚期肾癌一线治疗的选择。但CTLA-4单抗的费用极高，且在国内未上市，因此免疫联合免疫这一治疗模式目前尚无法广泛应用于临床实践中。而免疫联合靶向一线治疗失败，后线再选择常用的靶向药物，回顾性的研究显示其ORR仅为13%，患者的中位FPS仅为5.5个月[7]，加之目前国内靶向药物的选择较少，故免疫联合靶向药物一线治疗耐药后，后线再用靶向药物可能获益甚微。此外，使用PD-1单抗无医保，患者经济负担较重，且PD-1单抗治疗肾癌的适应症在国内目前尚未获批，若用于一线治疗出现进展或严重的不良反应，则可能发生医疗纠纷或不利的诉讼，亦需要经治医师慎重考虑，用药前需充分与患者沟通，并签署多份风险告知书及免责声明，笔者个人在临床工作中，并不会向患者推荐使用免疫检查点抑制剂，更多是作为现有治疗无效后的一种补充和尝试。由于不同于靶向药物的作用机制，免疫检查点抑制剂在一线靶向药物失败后，仍可能有较高的有效率，一项lenvatinib联合pembrolizumab治疗一线或多线耐药晚期肾癌患者的II期临床研究发现，联合治疗模式作为后线的治疗，其ORR可达64%，患者可获得11.3个月的中位PFS[8]。今年ASCO公布的sitravatinib联合nivolumab治疗多线耐药晚期肾癌的II期临床实验，亦取得了ORR为39%、中位PFS达到10.3个月的较为可观生存数据[9]。这些临床研究初步证实，免疫联合靶向这一治疗模式用于治疗靶向药物耐药后患者，仍可获得较好的生存获益。
自2019年开始，随着各种PD-1单抗的上市，使得免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌在国内变得可及。我们也尝试采用该策略治疗多位晚期肾癌多线耐药的患者，亦获得了一定的疗效。该病例即其中一位多线TIKs耐药的2型乳头状肾癌患者，根据既往临床研究数据及笔者经验，此种病理类型预后差，靶向药物疗效不佳。但其对于免疫联合靶向治疗的反应敏感且持久，获得接近于CR的疗效，基于此，我们将PD-1单抗的治疗间隔适当延长并密切监测靶病灶，有利于减轻患者经济负担，减少不良反应发生的可能。特瑞普利单抗作为国内自主研发的第一家上市的PD-1单抗，在本病例中显示出其较好的疗效。其在晚期尿路上皮癌二线治疗的临床研究中亦显示出其安全性及有效性[10,11]。此外，使用特瑞普利单抗的患者治疗花费相对较少，对于多线治疗后的患者尚可承受，在药物经济学方面也具有一定的优势。相信在今后的泌尿肿瘤治疗中，特瑞普利单抗将为我国患者带来更可及的新选择。
陈剑晖，副主任医师，就职于福建医科大学附属协和医院泌尿外科，海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会超声影像学组委员，福建省抗癌协会泌尿生殖系统肿瘤分会青年委员，福建省健康宣传教育专家智库中青年专家组成员。
1、肾癌的诊治：作为中国癌症基金会肾癌患者“索坦援助项目”和“英立达援助项目”的授权医生，长期负责全科室晚期肾癌患者的治疗及随访工作，对于晚期肾癌患者治疗方案选择、免疫治疗的新进展、耐药患者的处理及不良反应管控有较为丰富的临床经验和独到见解，从医后累积了数百例晚期肾癌患者的治疗随访经验，同时近年来重点开展遗传性肾癌的相关研究、筛查以及肾癌的微创手术。
2、泌尿系结石：擅长复杂性尿路结石的微创手术治疗，目前单人超声引导下经皮肾镜手术超过1000例，输尿管软镜手术超过600例，每年均能高质量地完成上百台复杂尿路结石的微创手术及会诊手术。
3、泌尿系的介入超声：擅长mpMRI-TURS融合成像前列腺靶向穿刺活检、腹腔镜及机器人手术中超声引导、TURS引导下放射性粒子植入治疗前列腺癌等。
2016年参加援疆工作，在疆任职科副主任。现主持在研福建省自然科学基金面上项目两项，主研省级课题两项，完成厅级课题一项及一项实用新型专利，一项发明专利在审。一作或通讯发表SCI及中文文章8篇。曾获福建省医学科技奖三等奖一项（第三完成人）。